Lompat ke konten Lompat ke sidebar Lompat ke footer

Bagaimana COVID-19 Merusak Paru-Paru Manusia

Para ilmuwan di Laboratorium Nasional Brookhaven Departemen Energi AS (DOE) telah menerbitkan model tingkat atom terperinci pertama dari protein "amplop" SARS-CoV-2 yang terikat pada protein manusia yang penting untuk menjaga lapisan paru-paru. 

Model yang menunjukkan bagaimana kedua protein berinteraksi, yang baru saja diterbitkan dalam jurnal Nature Communications , membantu menjelaskan bagaimana virus dapat menyebabkan kerusakan paru-paru yang luas dan lolos dari paru-paru untuk menginfeksi organ lain pada pasien COVID-19 yang sangat rentan. Temuan ini dapat mempercepat pencarian obat untuk memblokir efek penyakit yang paling parah.

IMAGES
Gambar: www.suarasurabaya.net

"Dengan memperoleh rincian tingkat atom dari interaksi protein, kami dapat menjelaskan mengapa kerusakan terjadi, dan mencari inhibitor yang secara khusus dapat memblokir interaksi ini," kata penulis utama studi Qun Liu, seorang ahli biologi struktural di Brookhaven Lab. "Jika kita dapat menemukan penghambat, maka virus tidak akan menyebabkan kerusakan yang hampir sama. Itu dapat memberi orang dengan kesehatan yang terganggu kesempatan yang jauh lebih baik bagi sistem kekebalan mereka untuk berhasil melawan virus."

Para ilmuwan menemukan detail dan mengembangkan model molekuler menggunakan salah satu mikroskop cryo-elektron baru di Laboratorium Struktur Biomolekuler (LBMS) Brookhaven Lab, fasilitas penelitian baru yang dibangun dengan dana dari Negara Bagian New York yang berdekatan dengan Sumber Cahaya Sinkronisasi Nasional Brookhaven II (NSLS). -II).

"LBMS dibuka musim panas lalu lebih cepat dari jadwal karena pentingnya dalam pertempuran melawan COVID-19," kata Sean McSweeney, direktur LBMS dan rekan penulis di makalah tersebut. "LBMS dan NSLS-II menawarkan teknik pencitraan protein komplementer dan keduanya memainkan peran penting dalam menguraikan detail protein yang terlibat dalam COVID-19. Ini adalah makalah pertama yang diterbitkan berdasarkan hasil dari fasilitas baru."

Liguo Wang, direktur operasi ilmiah LBMS dan rekan penulis lainnya di makalah tersebut, menjelaskan bahwa "mikroskop cryo-elektron (cryo-EM) sangat berguna untuk mempelajari protein membran dan kompleks protein dinamis, yang mungkin sulit untuk mengkristal untuk kristalografi protein, yang lain teknik umum untuk mempelajari struktur protein. Dengan teknik ini kami membuat peta 3-D yang darinya kami dapat melihat bagaimana masing-masing komponen protein saling cocok."

"Tanpa cryo-EM, kami tidak bisa mendapatkan struktur untuk menangkap interaksi dinamis antara protein ini," kata Liu.

Memicu gangguan paru-paru

Protein amplop (E) SARS-CoV-2, yang ditemukan pada membran luar virus di samping protein lonjakan virus corona yang sekarang terkenal, membantu merakit partikel virus baru di dalam sel yang terinfeksi. Studi yang diterbitkan di awal pandemi COVID-19 menunjukkan bahwa itu juga memainkan peran penting dalam membajak protein manusia untuk memfasilitasi pelepasan dan penularan virus. Para ilmuwan berhipotesis bahwa ia melakukan ini dengan mengikat protein sambungan sel manusia, menariknya menjauh dari pekerjaan biasa mereka menjaga sambungan antara sel-sel paru-paru tertutup rapat.

"Interaksi itu bisa baik untuk virus, dan sangat buruk bagi manusia - terutama pasien COVID-19 lanjut usia dan mereka yang memiliki kondisi medis yang sudah ada sebelumnya," kata Liu.

Ketika sambungan sel paru-paru terganggu, sel-sel kekebalan masuk untuk mencoba memperbaiki kerusakan, melepaskan protein kecil yang disebut sitokin. Respon imun ini dapat memperburuk keadaan dengan memicu peradangan masif, menyebabkan apa yang disebut "badai sitokin" dan selanjutnya sindrom gangguan pernapasan akut.

Juga, karena kerusakan melemahkan koneksi sel-sel, virus mungkin lebih mudah keluar dari paru-paru dan berjalan melalui aliran darah untuk menginfeksi organ lain, termasuk hati, ginjal, dan pembuluh darah.

"Dalam skenario ini, sebagian besar kerusakan akan terjadi pada pasien dengan lebih banyak virus dan lebih banyak protein E yang diproduksi," kata Liu. Dan ini bisa menjadi lingkaran setan: Lebih banyak virus membuat lebih banyak protein E dan lebih banyak protein sambungan sel ditarik keluar, menyebabkan lebih banyak kerusakan, lebih banyak transmisi, dan lebih banyak virus lagi. Selain itu, kerusakan apa pun yang ada, seperti jaringan parut sel paru-paru, kemungkinan akan mempersulit pasien COVID untuk pulih dari kerusakan.

"Itulah mengapa kami ingin mempelajari interaksi ini -- untuk memahami detail tingkat atom tentang bagaimana E berinteraksi dengan salah satu protein manusia ini untuk mempelajari cara mengganggu interaksi dan mengurangi atau memblokir efek parah ini," kata Liu.

Dari bintik ke gumpalan ke peta ke model

Para ilmuwan memperoleh rincian tingkat atom dari interaksi antara E dan protein sambungan sel paru-paru manusia yang disebut PALS1 dengan mencampurkan dua protein bersama-sama, membekukan sampel dengan cepat, dan kemudian mempelajari sampel beku dengan cryo-EM. Mikroskop elektron menggunakan elektron berenergi tinggi untuk berinteraksi dengan sampel dengan cara yang sama seperti mikroskop cahaya biasa menggunakan berkas cahaya. Tetapi elektron memungkinkan para ilmuwan untuk melihat sesuatu pada skala yang jauh lebih kecil karena panjang gelombangnya yang sangat pendek (100.000 kali lebih pendek dari cahaya tampak).

Gambar pertama tidak terlihat lebih dari bintik. Tetapi teknik pemrosesan gambar memungkinkan tim untuk memilih bintik yang merupakan kompleks sebenarnya dari dua protein.

"Kami menggunakan rata-rata dua dimensi dan mulai melihat beberapa fitur struktural yang dibagi di antara partikel-partikel ini. Gambar kami menunjukkan kompleks dari orientasi yang berbeda tetapi pada resolusi yang cukup rendah," kata Liu. "Kemudian kami menggunakan alat komputasi dan infrastruktur komputasi di Inisiatif Sains Komputasi Brookhaven untuk melakukan rekonstruksi tiga dimensi. Ini memberi kami model 3-D -- peta eksperimental struktur."

Dengan resolusi keseluruhan 3,65 Angstrom (ukuran hanya beberapa atom), peta memiliki informasi yang cukup tentang karakteristik unik dari asam amino individu yang membentuk dua protein bagi para ilmuwan untuk menyesuaikan struktur asam amino yang diketahui ke dalam peta.

"Kita dapat melihat bagaimana rantai asam amino yang membentuk protein PALS1 terlipat untuk membentuk tiga komponen struktural, atau domain, dan bagaimana rantai asam amino yang jauh lebih kecil yang membentuk protein E cocok dalam kantong hidrofobik antara dua dari mereka. domain," kata Liu.

Model ini memberikan detail struktural dan pemahaman tentang gaya antarmolekul yang memungkinkan protein E jauh di dalam sel yang terinfeksi untuk merebut PALS1 dari tempatnya di batas luar sel.

"Sekarang kami dapat menjelaskan bagaimana interaksi menarik PALS1 dari sambungan sel paru-paru manusia dan berkontribusi pada kerusakan," kata Liu.

Implikasi untuk obat-obatan dan evolusi

"Struktur ini memberikan dasar bagi rekan ilmu komputasi kami untuk menjalankan studi docking dan simulasi dinamika molekuler untuk mencari obat atau molekul mirip obat yang mungkin menghalangi interaksi," kata John Shanklin, ketua Departemen Biologi Lab Brookhaven dan rekan penulis di kertas. "Dan jika mereka mengidentifikasi petunjuk yang menjanjikan, kami memiliki kemampuan analitis untuk menyaring dengan cepat melalui calon obat tersebut untuk mengidentifikasi obat yang mungkin menjadi kunci untuk mencegah konsekuensi parah dari COVID-19."

Memahami dinamika interaksi protein ini juga akan membantu para ilmuwan melacak bagaimana virus seperti SARS-CoV-2 berevolusi.

"Ketika protein virus menarik PALS1 keluar dari sambungan sel, itu bisa membantu virus menyebar lebih mudah. ​​Itu akan memberikan keuntungan selektif bagi virus. Sifat apa pun yang meningkatkan kelangsungan hidup, penyebaran, atau pelepasan virus cenderung dipertahankan," kata Liu.

Semakin lama virus terus beredar, semakin besar peluang munculnya keuntungan evolusioner baru.

"Ini adalah satu lagi alasan mengapa sangat penting bagi kami untuk mengidentifikasi dan menerapkan terapi yang menjanjikan," kata Liu. "Selain mencegah infeksi yang paling parah, obat-obatan yang secara efektif mengobati COVID-19 akan membuat kita lebih maju dari mutasi ini."

Penelitian ini didanai oleh dana Penelitian dan Pengembangan (LDRD) Laboratorium COVID-19 Laboratorium Nasional Brookhaven. LBMS didukung oleh DOE Office of Science (BER), NSLS-II adalah fasilitas pengguna DOE Office of Science yang didukung oleh Office of Science (BES).

Powered By NagaNews.Net